说说高中化学没有完全详细讲清楚的苯环上取代基定位效应

芳香族化合物是高考的重点，其中苯环的取代反应比较常见，本文对苯环的取代反应做出总结与概括，给出定位效应，并对其的应用进行了阐述.

具有亲电性的缺电子的物种如正离子，易被极化的双原 子分子如卤素

等称为亲电试剂，苯环上的H被亲 电试剂(下称取代基)取代的反应称为亲电取代。苯环上新导 入的取代基的位置主要与原有取代基的性质有关，我们把原有的取代基称为定位基，这一性质称为定位效应。高中化学中有很多有关苯环上亲电取代定位效应的例子，如苯酚和液溴反应生成2，4，6－三溴苯酚，甲苯和浓硝酸反应制取TNT等。

第一类邻、对位定位基，主要使反应易于进行，并使新导 入基进入苯环的邻位和对位。

第二类间位定位基，主要使反应难于进行，并使新导入基 进入苯环的间位。

第三类定位基，既使反应较难进行，又使新基导入邻位和对位。

根据原有取代基对新基的定位作用，可把定位基归纳为 两大类：

(1) 邻、对位定位基，又称为o(ortho)、p(pgra)定位基，它使新基主要进入它的邻位和对位(o＋p＞60%)。

一般使苯环活化，亲电取代反应易于进行，但卤素等例外。

(2) 间位定位基，又称m(meta)定位基，它使新基主要 进入它的间位(m＞40%)，同时使苯环钝化，亲电取代反应较难进行。

二、定位效应的理论解释

对芳环上的亲电取代反应来说，芳环上电子云密度高，有利于亲电试剂的进攻.芳环上取代基的电子效应直接影响了 芳环上电子云密度，取代基通常通过诱导效应和共轭效应两 种方式来影响芳环上的电子云密度。

如果直接与芳环相连的原子或原子团有比碳原子更强的电负性，则通过σ键传递表现为吸电子诱导效应.如原子或原子团的电负性比碳原子小，则表现为给电子的诱导效应。

共轭效应是指当取代基上p(或π)轨道和苯环上的p 轨道交盖形成更大的共轭体系时，如原子或原子团通过共轭 作用使苯环上电子云密度增加，表现为给电子共轭效应，如使苯环电子云密度降低，表现为吸电子共轭效应。

取代基往往同时既具有诱导效应，又具有共轭效应。诱导效应的方向和共轭效应的方向可以相同，也可以相反，它们作 用的总结果直接与芳环上亲电取代反应的反应活性有关。取 代基使芳环上的电子云密度增加的，有利于亲电取代反应，反应活性比苯环大，这类取代基称为致活基团。若取代基使芳环 上的电子云密度降低的，则不利于亲电取代反应，反应活性比 苯环小，这类取代基称为致钝基团。

常见的活化基团有:－O－、－OH、－OR、－NH2(NHR、NR2)、－NHCOR、－OOR、－R；

钝化基团有：一NO2、 —CHO、—COR、－COOH 、—Cl、－CCl3等。一般而言，直接与芳环相连的原子上带正电荷或具 有重键的杂原子基固均属钝化基团。

一般来说，邻对位定位基都是推电子的活化基团(齒素除外)，可向苯环供电子使苯环的π电子云密度增加，有利于亲电取代反应的进行，但邻位和对位的电子云密度比间位增加得多些。

卤素因p轨道上的未共电子对能分散σ络合物中碳正离子的正电荷，也属邻、对位定位基团(但属弱钝化基团)。

当R为吸电子的钝化基团时，亲电试剂进攻R的间位所生成的中间体(σ络合物相对比较稳定，其中没有吸电子的R与带正电荷的碳原子直接相连的极限式。所以吸电子取代基 (除卤素外)在芳环的亲电取代反应中表现为间位定位基。

通常，直接与芳环相连的原子是具有未共用电子对的取 代基或烷基时，表现为邻、对位定位基，这些定位基团活化苯 环的强弱顺序大体上为：

—O－ ＞—NR2＞—NH2＞—OH＞—OR＞－NHCOR＞－OCOR＞—R＞—X

而直接与芳环相连的基团(如一CF3 )是由具有较大的电负性，或具重键的杂原子，或带正电荷的原子构成的取代基时，表现为间位定位基，这类定位基团钝化苯环的强弱顺序大体上为：

它是多种疾病成像的“照妖镜”，以后是不是不用担心误诊了？

出品：科普中国

制作：中国科学院宁波材料技术与工程研究所 邢洁 吴爱国

监制：中国科学院计算机网络信息中心

生、老、病、死，是自然界的规律。虽然目前我们仍无法改变生命终将消亡的结局，但从古至今人类从未停止与衰老，疾病做斗争的脚步。而近代医学的发展，更是极大地延长了人类的平均寿命。

医学的发展，是多学科参与的结果。例如物理学中的超声波、核磁共振现象用于疾病成像；化学中的放射性元素用于疾病造影成像诊断及放疗，和大量合成的化学药物；此外，包括基因筛查等大数据时代的疾病诊断与预测更是运用了数学中的分析与统计学方法 。各种行业的人才经过共同努力、合作交流来促进医学技术的发展，才能在人类死亡宿敌面前取得先机。因此，今天我们向大家介绍一种有前景的多学科领域交叉的生物医学工具——光学成像探针。

光学成像，是以发光探针的发光强度为检测信号的可视化成像技术，主要包括生物发光技术与荧光技术两种。其中在荧光技术领域，基于荧光蛋白、以及基于荧光分子相关的超分辨荧光成像技术分别在2008年和2014年前后两次获得诺贝尔化学奖，可见荧光技术研究的重要性，实用性。 一般来说，荧光技术主要是通过荧光探针的协助，对生物体进行标记。我们可以利用荧光成像灵敏度高，无创，实时等优势，对活体生物细胞活动或基因表达等生理变化，进行可视化的成像监测。荧光探针设计及成像技术的研究发展迅猛，已经广泛的应用于生命科学、发光成像指导手术、医学研究和药物开发等领域 。

什么是荧光？

在日常生活中，人们通常把各种微弱的光都称为荧光，例如萤火虫、发光水母，夜明珠，荧光棒的光都属于广义的荧光现象。

生活中的荧光现象（图片来源：百度图片）

而严格意义上的荧光定义，一般情况下指的是当某种常温物质吸收某种波长的入射光（通常是紫外线或X射线）能量后，进入激发态，并且在较短时间（10-7～10 -9 s）内发射出比吸收光能量低的长波长的出射光（通常波长在可见光波段） ，具有这种性质的出射光就被称之为荧光。

由于从入射光激发到出射光发射所用时间较短（纳秒级别），因此很多荧光物质一旦停止入射光，发光现象立即随之消失。 另外有一些物质在入射光撤去后仍能较长时间（10-4～10s）发光（从激发态回到基态经过较为复杂的转换过程，辐射出光子），称为磷光 。此外，还有一些物质入射光撤去后在更长时间（数个小时级别）内仍能够发光的现象，称为余辉 。该过程更为复杂，例如夜明珠具有长余辉现象。

荧光和磷光发光原理示意图（图片来源：参考文献[1]）

什么是荧光探针？

荧光探针是建立在光谱化学和光学波导与测量技术基础上，选择性地将分析对象的化学信息连续转变为分析仪器易测量的荧光信号的分子测量装置。

荧光探针受到周围环境的影响，在一定体系内，与某种物质发生化学或物理作用后，该分子的荧光信号能发生相应改变，从而使人们获知周围环境的特征或者环境中存在的某种特定信息。利用特定的分子探针信号变化与体内组织的本征形成对比反差，从而获得影像效果，荧光成像可以在体内展示出很高的空间分辨率 。

荧光探针结构示意图（图片来源：参考文献[2]）

荧光探针分子的结构如上图所示。一般来说，荧光探针由三个主要结构元素组成：荧光团（发光物质）、连接部分，与识别部分。

首先，识别部分主要保证探针的特异性和选择性，是疾病靶向性设计中最重要的组成部分。 识别部分抗干扰性越高，信号就越准确。

其次，在荧光探针中荧光团作为信号发生部分，目前主要由无机荧光材料、有机类小分子荧光染料担任。 无机荧光材料主要有稀土类荧光材料，包括具有代表性的镧系发光元素——铕(Eu)、钐(Sm)、铒(Er)、钕(Nd)等，和发光量子点如CdSe，CdTe等。有机分子荧光材料 种类繁多，它们多结构易于调整，波长范围广泛，荧光探针常用荧光团有花菁类染料、罗丹明系列、香豆素及其衍生物、萘酰亚胺、氟硼二吡咯类以及AIE（Aggregation-Induced Emission）类荧光分子如四苯乙烯等。荧光团的激发和发射波长是探针设计中主要考虑因素。近红外（Near-infrared NIR）波长范围（700nm-1700nm）位于组织自体荧光范围之外，组织穿透深度可达5 - 10毫米。因此，几乎所有用于临床的光学成像剂都为NIR材料。 目前有许多商业上可获得的染料覆盖了NIR波长的范围，并且研究证明波长越长越有利于提高信噪比。

最后，连接部分是连接识别部分与荧光团的桥梁，一般是碳链或者化学键。 连接体可控制探针的整体大小，从而影响探针的整体性能如体内扩散速率、细胞渗透性和血浆循环时间等。

荧光探针的响应机理

（1） 光诱导电子转移机理（PET, photo-induced electron transfer）

在识别基团未与分析物结合之前，荧光团受光激发后激发态的电子不能跃迁到基态，使得荧光基团的荧光淬灭。而识别基团与被分析物结合后，PET过程受阻，荧光基团的荧光得以恢复。简而言之，就是探针与分析物质结合之前，探针不发光，结合后具有强烈荧光，因此我们可以根据荧光强度等参数从而分析判断被分析物。

（2） 分子内电荷转移机理（ICT, intramolecular charge transfer）

分子内电荷转移荧光的探针分子，通常是荧光团上同时连有推电子基团（电子给体，donor）和吸电子基团（电子受体，acceptor）,通过大π键提供电子转移的通道，形成强的推-拉作用的共轭体系，其吸电子基团或推电子基团本身充当识别基团的一部分。当识别基团和被分析物结合后，该部分的推拉电能力发生的改变，整个体系的的π电子结构重新分布，从而导致吸收光谱、发射光谱发生变化，主要是光谱红移或蓝移。因此这种探针主要根据光谱形状改变分析，来判断被分析物。

（3） 荧光共振能量转移机理（FRET, fluorescence resonance energy transfer）

荧光共振能量转移指的是一个荧光体系含有两个荧光团，一个充当能量供体donor，另一个为能量受体acceptor。 当用供体的激发去激发荧光体系时，能够发生从donor到acceptor的非辐射能量转移，从而发射出受体荧光团的荧光。这种类型的荧光种探针分析物质时，主要是依据受体荧光团荧光变化。

荧光探针在生物医学中的应用

现在我们清楚了荧光探针发生信号变化的原理，那么它是如何运用到疾病成像诊断中的呢? 道理很简单，荧光探针能够针对多种分析物做出响应，那么当这些被分析物是各种疾病指标时，荧光随疾病指标而动，从而对相关疾病做出成像和诊断 。

用于动物模型的光学探针的实例：非侵入性癌症诊断、体内和离体外科指导（图片来源：参考文献[2]）

如图4所示，生物体注射靶向肿瘤微环境的探针后仅在靶向部位有信号响应，用于肿瘤检测诊断，制定合理的手术方案 （小鼠乳腺癌模型活体成像）（组图A）；荧光探针可依据肿瘤的异质性选用肿瘤相关特殊靶点（例如蛋白酶，pH，能量代谢异常等），在手术中有效分辨肿瘤边界，用于术中导航 ，做到既不残留病灶，又能够减少正常组织被切除带来的痛苦（引导切除犬的肿瘤组织）（组图B）；此外，荧光探针还可以辅助组织切除后直观诊断病情发展状况 ，发光部分为异常组织（诊断为浸润性导管癌）（组图C）。

此外还有许多疾病模型的荧光探针研究，例如炎症模型（肝炎，关节炎）、阿尔茨海默症、糖尿病等 。

炎症模型荧光成像示意图（图片来源：参考文献[3]）

阿尔茨海默症荧光成像示意图（图片来源：参考文献[4]）

相比于传统疾病检测技术，荧光成像方法具有高选择性、高分辨率、实时，创伤小，减轻患者诊断痛苦等优势。 国家自然科学基金在荧光成像技术领域给予极大的支持，仅2017年荧光探针相关项目就达68项之多，可见其是一种极具前途的成像策略。

目前，相关领域的研究热点主要集中在提高成像深度及信噪比方面 ，最近许多科研工作者在国际顶级期刊就近红外长波长范围（＞1000nm）成像发表了研究成果。

参考文献：

[1]分子发光分析荧光磷光—石河子大学药学院.

[2]M. Garland, J. J. Yim, M. Bogyo, Cell Chem. Biol. 2016, 23, 122.

[3]Q. Y. Gong, R. F. Zou, J. Xing, L. C. Xiang, R. S. Zhang, A. G. Wu, Adv Sci 2018, 5.

[4]J. Yang, X. Zhang, P. Yuan, J. Yang, Y. Xu, J. Grutzendler, Y. Shao, A. Moore, C. Ran, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2017, 114, 12384.

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